当谈到阿尔茨海默氏症与科学的对比时,科学处于劣势。

阿尔茨海默氏症是一种最阴险的残忍。这种紊乱会在一些衰老的大脑中逐渐出现,逐渐侵蚀他们思考和推理的能力,削弱他们对记忆和现实的把握。随着世界人口的老龄化,老年痴呆症正以惊人的速度抬头。尽管研究了几十年,我们还没有治疗方法,更不用说治愈方法了。

太多的沮丧?美国国立卫生研究院(NIH)对此表示同意。在这是最雄心勃勃的项目之一在生物学方面,美国国家卫生研究院正在召集老年痴呆症和干细胞研究人员最大的基因组编辑项目构思。

这个想法很简单:几十年的研究已经发现某些基因似乎会增加患阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的几率。数字的范围超过数百。要弄清楚两者之间是如何相互联系或相互影响的——如果真要搞清楚的话,需要在各个实验室进行多年的研究。如果科学家们团结起来,利用共享的资源,共同解决为什么阿尔茨海默氏症首先发生的问题,会怎么样呢?

该组织的秘密武器是诱导多能干细胞(iPSCs)。与大多数干细胞类似,它们有能力转化成任何东西——如果你愿意,可以称之为细胞精灵。诱导多能干细胞是由正常的成人细胞如皮肤细胞再生而成的。然而,当它们被转化为脑细胞时,它们携带着捐赠者的原始基因,这意味着它们携带着捐赠者的遗传遗产——例如,他们一开始就有可能患上阿尔茨海默氏症。如果我们把老年痴呆症相关的基因引入再生的干细胞中,观察它们的行为会怎样?

通过研究这些诱导多能干细胞,我们可能能够找到导致遗传原因的线索阿尔茨海默氏症这为基因疗法将其扼杀在萌芽状态铺平了道路。

iPSC神经退行性疾病计划(iNDI)正准备这样做。美国国家卫生研究院(NIH)表示,该项目旨在“刺激、加速和支持有助于改善这些疾病治疗和预防方法的研究”。所有产生的数据集都将在网上公开分享,供任何人挖掘和解释。

在平实的语言吗?让我们把所有新的生物科技明星CRISPR在对抗阿尔茨海默氏症的共同努力的最前沿,最终获得了上风。这是“复仇者联盟,集合”的时刻,面对我们最强大的敌人之一——一个试图从内部摧毁我们思想的敌人。

沉默的敌人

早在20世纪初,人们就发现了阿尔茨海默病。从那以后,科学家们一直在努力寻找大脑萎缩的原因。

今天最突出的观点是淀粉样蛋白假说。想象一部恐怖电影,里面有一间鬼屋,里面的鬼在他们的阴魂不散中逐渐增强。这就是所谓的淀粉样蛋白恐惧——一种蛋白质,它会在神经元(“房子”)内逐渐悄无声息地积聚,最终使其失去正常功能,导致神经元内任何东西的死亡。随后的研究还发现,在神经元“房子”外徘徊的其他有毒蛋白质会逐渐毒害神经元内部的分子租户。

几十年来,科学家们一直认为对付这些“幽灵”的最佳方法是“驱魔”——也就是说,除掉这些有毒的蛋白质。然而在一次又一次的审判中,他们失败了。到目前为止,阿尔茨海默氏症的治疗失败率为100%,这使得一些人把治疗努力称为“梦想的墓地”。

很明显,我们需要新的想法。

进入CRISPR

几年前,两位大人物来到镇上。一种是CRISPR,这是一种神童般的基因“神射手”,它可以剪切、插入或替换一两个(或更多)基因。另一种是诱导多能干细胞(iPSCs),即诱导多能干细胞,它是通过化学试剂从成年细胞中“再生”出来的。

两者结合在一起可以在一道菜中模仿痴呆2.0。

例如,利用CRISPR,科学家可以很容易地将与阿尔茨海默氏症相关的基因或其保护性基因插入ipsc中——无论是来自健康捐赠者,还是来自痴呆高风险人群,然后观察发生了什么。脑细胞就像一个嗡嗡作响的都市区,蛋白质和其他分子在周围嗡嗡作响。例如,加入一剂促进阿尔茨海默氏症的基因,就可以用黏液堵塞交通,这使得科学家们弄清楚这些基因是如何与更大范围的阿尔茨海默氏症相适应的。对于电影爱好者来说,这就像在细胞里加入了哥斯拉和金刚的基因一样。你知道他们都可能把事情搞砸,但只有通过观察牢房里发生的事情,你才能确定。

自从多功能诱导多能干细胞被发明以来,个别实验室已经尝试过这种方法,但有一个问题。因为诱导多能干细胞会遗传一个人的基因“基线”,这使得不同实验室的科学家很难评估是某个基因导致了阿尔茨海默氏症,还是因为捐赠者的特殊基因构成,这只是一种偶然。

新的iNDI计划试图将一切标准化。利用CRISPR,他们将把100多个与阿尔茨海默氏症和相关痴呆症相关的基因添加到来自不同种族的健康捐赠者的多能干细胞中。其结果是一个巨大的基因组工程项目,将导致一个完整的克隆细胞库,这些细胞携带可能导致阿尔茨海默氏症的突变。

换句话说,与其研究阿尔茨海默氏症患者的细胞,不如试着给正常健康的阿尔茨海默氏症脑细胞注入可能导致疾病的基因。如果你把基因看作软件代码,那么就有可能通过基因编辑将潜在的导致老年痴呆症的代码插入到这些细胞中。执行这个程序,你就能观察到神经元的行为。

该项目分为两个阶段。第一个重点是用CRISPR编辑的大规模工程细胞。第二步是彻底分析这些产生的细胞:例如,它们的基因,它们的基因如何激活,它们携带什么种类的蛋白质,这些蛋白质如何相互作用,等等。

“通过在一系列特征明确、基因多样化的多能干细胞中设计致病突变,该项目旨在确保各实验室数据的再现性,并探索痴呆自然变异的影响,”比尔·斯卡恩斯博士是杰克逊实验室细胞工程主任,也是该项目的负责人之一。

对抗阿尔茨海默氏症的铁锤

iNDI是一种只有在我们最近的生物技术进步下才有可能实现的创举。改造数百个与阿尔茨海默氏症有关的细胞——并与全球科学家分享——仅仅在20年前还是一个白日梦。

需要明确的是,该项目不仅仅生成单个细胞。它使用CRISPR来制造细胞系,或者带有阿尔茨海默氏症基因的整个细胞系,并将其遗传给下一代。这就是它们的力量:它们可以与世界各地的实验室共享,进一步研究可能对这种疾病产生最大影响的基因。indii的第二阶段更加强大,它深入研究了这些细胞的内部运作,并生成了“作弊代码”——一张显示它们的基因和蛋白质行为的表。

该项目共同完成了构建一个由阿尔茨海默氏症相关细胞组成的宇宙的艰巨工作,每个细胞都带有可以对痴呆症产生影响的基因。作者写道:“这些类型的综合分析很可能会导致有趣和可操作的发现,这是任何一种方法都无法单独学习的。”它提供了“真正了解”老年痴呆症及其相关疾病的“最佳机会”,以及“有希望的治疗可能性”。

图片来源:Gerd奥特曼Pixabay